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成果名稱

基于“腸肝軸”調(diào)控的自身免疫性肝炎分子機制創(chuàng)新與干預技術(shù)突破

提名等級

一等獎

提名書

相關(guān)內(nèi)容

一、主要知識產(chǎn)權(quán)和標準規(guī)范目錄

1.發(fā)明專利：用YKL-40與MASP2濃度比進行肝病分類 ，美國，授權(quán)號：US 11,193,934 B2，授權(quán)日期：2021.12.07，證書編號：US 11,193,934 B2，權(quán)利人：杭州普望生物有限公司，發(fā)明人：林標楊

二、代表性論文專著目錄

1.     Huang Z, Pan T, Xu L, Shi L, Ma X, Zhou L, Wang L, Wang J, Zhu G, Chen D, Song L, Pan X, Wang X, Li X, Luo Y, Chen Y. FGF4 protects the liver from immune-mediated injury by activating CaMKKβ-PINK1 signal pathway to inhibit hepatocellular apoptosis. Acta Pharm Sin B. 2024 Apr;14(4):1605-1623.

2.     Li T, Pan T, Zheng N, Ma X, Wang X, Fang Y, Jiang H, Wang Y, Lin H, Lin J, Huang A, Kong L, Liu Q, Huang J, Zhang H, Chen Y, Chen D. STAT3-dependent effects of polymeric immunoglobulin receptor in regulating interleukin-17 signaling and preventing autoimmune hepatitis. Engineering. 2024 Jan;36:209-222.

3.     Lin H, Lin J, Pan T, Li T, Jiang H, Fang Y, Wang Y, Wu F, Huang J, Zhang H, Chen D, Chen Y. Polymeric immunoglobulin receptor deficiency exacerbates autoimmune hepatitis by inducing intestinal dysbiosis and barrier dysfunction. Cell Death Dis. 2023 Jan 28;14(1):68.

4.     Wei Y, Li Y, Yan L, Sun C, Miao Q, Wang Q, Xiao X, Lian M, Li B, Chen Y, Zhang J, Li Y, Huang B, Li Y, Cao Q, Fan Z, Chen X, Fang JY, Gershwin ME, Tang R, Ma X. Alterations of gut microbiome in autoimmune hepatitis. Gut. 2020 Mar;69(3):569-577.

5.     Li Y, Sun Y, Liu Y, Wang B, Li J, Wang H, Zhang H, Wang X, Han X, Lin Q, Zhou Y, Hu L, Song Y, Bao J, Gong L, Sun M, Yuan X, Zhang X, Lian M, Xiao X, Miao Q, Wang Q, Li KK, Du S, Ma A, Li Y, Xu J, Tang S, Shi J, Xu Y, Yang L, Zhang J, Huang Z, Zhou L, Cui Y, Seldin MF, Gershwin ME, Yan H, Zou Z, Zuo X, Tang R, Ma X; Chinese AIH Consortium. Genome-wide meta-analysis identifies susceptibility loci for autoimmune hepatitis type 1. Hepatology. 2022 Sep;76(3):564-575.

6.     You Z, Li Y, Wang Q, Zhao Z, Li Y, Qian Q, Li B, Zhang J, Huang B, Liang J, Chen R, Lyu Z, Chen Y, Lian M, Xiao X, Miao Q, Fang J, Lian Z, Eric Gershwin M, Tang R, Ma X. The Clinical Significance of Hepatic CD69⁺ CD103⁺ CD8⁺ Resident-Memory T Cells in Autoimmune Hepatitis. Hepatology. 2021 Aug;74(2):847-863.

7.     Zhang H, Lian M, Zhang J, Bian Z, Tang R, Miao Q, Peng Y, Fang J, You Z, Invernizzi P, Wang Q, Gershwin ME, Ma X. A functional characteristic of cysteine-rich protein 61: Modulation of myeloid-derived suppressor cells in liver inflammation. Hepatology. 2018 Jan;67(1):232-246.

8.     Li Y, Zhou L, Huang Z, Yang Y, Zhang J, Yang L, Xu Y, Shi J, Tang S, Yuan X, Xu J, Li Y, Han X, Li J, Liu Y, Sun Y, Jin X, Xiao X, Wang B, Lin Q, Zhou Y, Song X, Cui Y, Hu L, Song Y, Bao J, Gong L, Gershwin ME, Zuo X, Yan H, Zou Z, Tang R, Ma X; Chinese AIH Consortium. Fine mapping identifies independent HLA associations in autoimmune hepatitis type 1. JHEP Rep. 2023 Oct 5;6(1):100926.

9.     Tu Y, Chen D, Pan T, Chen Z, Xu J, Jin L, Sheng L, Jin X, Wang X, Lan X, Ge Y, Sun H, Chen Y. Inhibition of miR-431-5p attenuated liver apoptosis through KLF15/p53 signal pathway in S100 induced autoimmune hepatitis mice. Life Sci. 2021 Sep 1;280:119698.

主要完成人

陳永平，排名1，教授，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院；

陳達之，排名2，副研究員，杭州醫(yī)學院；

潘彤彤，排名3，醫(yī)師，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院；

馬雄，排名4，教授，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院；

王曉東，排名5，副研究員，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院；

徐亮，排名6，副教授，溫州醫(yī)科大學；

林標揚，排名7，教授，杭州普望生物技術(shù)有限公司；

金曉芝，排名8，主治醫(yī)師，溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院；

居斌，排名9，高級工程師，杭州生奧信息技術(shù)有限公司；

林宏偉，排名10，醫(yī)師，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院；

李婷，排名11，醫(yī)師，浙江大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

主要完成單位

1.        溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

2.        杭州醫(yī)學院

3.        上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院

4.        杭州普望生物技術(shù)有限公司

提名單位

溫州市人民政府

提名意見

該項目依托全省肝病重點實驗室，歷經(jīng)15年潛心研究，實現(xiàn)“腸肝軸”調(diào)控的自身免疫性肝炎（AIH）模型與機制創(chuàng)新、精準診斷、靶向干預等關(guān)鍵技術(shù)突破。

1．突破關(guān)鍵分子機制并構(gòu)建精準動物模型：首次發(fā)現(xiàn)腸源性pIgR是調(diào)控AIH“腸肝軸”的關(guān)鍵靶點（Engineering和Cell Death Dis，TOP）；率先報道AIH腸菌結(jié)構(gòu)與功能改變，并利用4種特異性腸菌構(gòu)建診斷新模型（GUT，TOP，高被引），獲波恩大學Goeser教授和李蘭娟院士高度評價；發(fā)現(xiàn)新型免疫細胞CD8⁺ TRM和MDSC在AIH免疫應答中發(fā)揮重要作用（Hepatology和J Autoimmun，TOP）；GWAS測序鑒定多個易感基因位點（Hepatology和Jhep Rep，TOP）并開發(fā)為AIH預測云平臺，獲劍橋大學George教授高度評價；首創(chuàng)DGKαζ雙基因敲除模型精準模擬AIH發(fā)病機制與臨床演變特點，獲國際發(fā)明專利。

2．干預新技術(shù)突破：利用AI研發(fā)FGF4非促分裂改構(gòu)體克服其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和促增殖能力強等成藥瓶頸，糾正AIH肝內(nèi)免疫紊亂（APSB，TOP）；開發(fā)多種AIH“腸肝軸”調(diào)控新方法，基于微囊化包埋技術(shù)的合生元復合制劑（達100億CFU/g）已轉(zhuǎn)化；開展基因修飾的干細胞及其外泌體肝內(nèi)靶向干預AIH新技術(shù)，療效顯著。

3．診斷試劑盒開發(fā)與轉(zhuǎn)化：AP-1、USP4等靶點開發(fā)為診斷試劑盒，獲國家及國際發(fā)明專利3項；研發(fā)CHI3L1精準診斷試劑盒，獲美國發(fā)明專利，并編入中國《AIH專家共識（2021）》。

發(fā)表論文28篇，他引628次；獲發(fā)明專利11項，軟件著作權(quán)1項；主編國內(nèi)外指南2部；主編專著2部；在國內(nèi)15個省市20余家知名醫(yī)療單位應用百萬例，近三年產(chǎn)值2.4億，達國際領(lǐng)先水平。

提名該成果為省科學技術(shù)進步獎 一 等獎。