時隔四年,《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》于昨天11月21日在中華臨床感染病雜志上發(fā)表。新指南針對肝纖維化無創(chuàng)技術(shù)診斷推薦:血清殼多糖酶3樣蛋白1(Chitinase 3-like 1,CH3L1或YKL-40)可預(yù)測ALT正?;蜉p度升高患者的中、重度肝臟纖維化。這是首次推薦了在血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正?;蛘咻p度升高時,需要監(jiān)測肝纖維化進(jìn)展。
從機(jī)制剖析:殼多糖酶3樣蛋白1在肝纖維化中的作用
肝纖維化是指肝臟慢性炎癥或損傷導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生,是所有慢性肝病共有的病理改變,其共同特點是以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)各成分合成增多,降解相對不足,過多沉積在肝內(nèi)引起肝纖維化,若進(jìn)一步發(fā)展引起肝小葉改建、假小葉和結(jié)節(jié)形成,則進(jìn)入肝硬化[1]。
CHI3L1(Chitinase 3-like 1,又稱YKL-40,簡稱殼酶蛋白)是殼多糖酶家族一員,但其無殼多糖酶活性;它編碼的糖蛋白屬于18-糖基水解酶家族一員。免疫組織化學(xué)分析表明在肝纖維化區(qū)域,特別是在纖維發(fā)生活躍的區(qū)域CHI3L1抗原呈陽性染色。國內(nèi)外多篇報道CHI3L1在肝臟炎癥和組織重塑中扮演重要角色,且在肝臟中特異性表達(dá),其調(diào)控肝纖維化的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在以下三點:
肝星狀細(xì)胞(HSC)是肝臟合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要細(xì)胞。正常情況下肝星狀細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)肝臟受到炎癥或機(jī)械刺激等損傷時,鄰近的細(xì)胞如肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞和血小板等通過旁分泌作用可分泌多種細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、胰島素生長因子(IGF-1)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、內(nèi)皮素(ET)-1 等,作用于HSC并使之出現(xiàn)肌成纖維母細(xì)胞(MFB)樣表型轉(zhuǎn)化[2],激活并導(dǎo)致細(xì)胞增殖、ECM合成增加等。
2.信號傳導(dǎo)通路:CHI3L1的催化區(qū)域和IL-13Rα2 (IL13受體alpha2) 的胞外區(qū)域特異性地結(jié)合,激活MAPK/ERK、AKT 和 Wnt/β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞反應(yīng)包括氧化損傷、炎性體激活,TGF-β 產(chǎn)生,TGF-beta促進(jìn)膠原蛋白等肝纖維化蛋白的產(chǎn)生。
3.基質(zhì)蛋白組成:作為分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的組成部分,參與纖維化形成。同時通過信號通路,形成正向反饋,加速纖維化進(jìn)程。
血清標(biāo)記物,始于肝纖維化產(chǎn)物,終將折戟
因此,找到準(zhǔn)確用于纖維化分期的血清標(biāo)志物很有必要。
血清殼多糖酶3樣蛋白1檢測,打破肝纖維化分期血清標(biāo)志物的僵局
Yan[8]等研究結(jié)果顯示,無論是轉(zhuǎn)氨酶正常,還是少量升高的亞太地區(qū)慢性乙型肝炎(CHB)患者,不同肝纖維化分期之間的血清CHl3LI表達(dá)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步研究分析,發(fā)現(xiàn)CHl3L1不僅可以區(qū)分轉(zhuǎn)氨酶正常組CHB人群的F0~F2和F≥3F受試者工作特征曲線曲線下面積(AUC)為0.80],F(xiàn)0~F3和F≥4(AUC為0.81)肝纖維化,且對轉(zhuǎn)氨酶少量增高人群,其區(qū)分效果基本不變[F0~F2和F≥3(AUC為0.82),F(xiàn)0~F3和F≥4(AUC為0.79)]。研究還與常見的分期模型進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)CHl3L1的區(qū)分F0~F2和F≥3,或者F0~F3和F≥4能力(根據(jù)AUC判斷),無論是針對轉(zhuǎn)氨酶正常的還是少量增高的人群,都比天冬氨酶轉(zhuǎn)氨酶一血小板指數(shù)(APRI)、FIB4、Forn指數(shù)和Hui模型強(qiáng)。
慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)http://www.wxshajiang.com/uploadfiles/2019/11/201911221659415941.pdf
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血清殼多糖酶3樣蛋白1檢測,打破肝纖維化分期血清標(biāo)志物的僵局
血清標(biāo)記物,始于肝纖維化產(chǎn)物,終將折戟
血清標(biāo)記物,始于肝纖維化產(chǎn)物,終將折戟
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