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重磅!血清殼多糖酶3樣蛋白1檢測被寫入慢性乙型肝炎防治指南(2019...
日期:2019-11-22

       時隔四年,《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》于昨天11月21日在中華臨床感染病雜志上發(fā)表。新指南針對肝纖維化無創(chuàng)技術(shù)診斷推薦:血清殼多糖酶3樣蛋白1(Chitinase 3-like 1,CH3L1或YKL-40)可預(yù)測ALT正?;蜉p度升高患者的中、重度肝臟纖維化。這是首次推薦了在血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正?;蛘咻p度升高時,需要監(jiān)測肝纖維化進(jìn)展。

從機(jī)制剖析:殼多糖酶3樣蛋白1在肝纖維化中的作用

肝纖維化是指肝臟慢性炎癥或損傷導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生,是所有慢性肝病共有的病理改變,其共同特點是以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)各成分合成增多,降解相對不足,過多沉積在肝內(nèi)引起肝纖維化,若進(jìn)一步發(fā)展引起肝小葉改建、假小葉和結(jié)節(jié)形成,則進(jìn)入肝硬化[1]

CHI3L1(Chitinase 3-like 1,又稱YKL-40,簡稱殼酶蛋白)是殼多糖酶家族一員,但其無殼多糖酶活性;它編碼的糖蛋白屬于18-糖基水解酶家族一員。免疫組織化學(xué)分析表明在肝纖維化區(qū)域,特別是在纖維發(fā)生活躍的區(qū)域CHI3L1抗原呈陽性染色。國內(nèi)外多篇報道CHI3L1在肝臟炎癥和組織重塑中扮演重要角色,且在肝臟中特異性表達(dá),其調(diào)控肝纖維化的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在以下三點:


1.細(xì)胞水平激活:激活星狀細(xì)胞的活化與增殖,參與纖維化細(xì)胞的形成 。

肝星狀細(xì)胞(HSC)是肝臟合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要細(xì)胞。正常情況下肝星狀細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)肝臟受到炎癥或機(jī)械刺激等損傷時,鄰近的細(xì)胞如肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞和血小板等通過旁分泌作用可分泌多種細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、胰島素生長因子(IGF-1)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、內(nèi)皮素(ET)-1 等,作用于HSC并使之出現(xiàn)肌成纖維母細(xì)胞(MFB)樣表型轉(zhuǎn)化[2],激活并導(dǎo)致細(xì)胞增殖、ECM合成增加等。

2.信號傳導(dǎo)通路:CHI3L1的催化區(qū)域和IL-13Rα2 (IL13受體alpha2) 的胞外區(qū)域特異性地結(jié)合,激活MAPK/ERK、AKT 和 Wnt/β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞反應(yīng)包括氧化損傷、炎性體激活,TGF-β 產(chǎn)生,TGF-beta促進(jìn)膠原蛋白等肝纖維化蛋白的產(chǎn)生。

3.基質(zhì)蛋白組成:作為分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的組成部分,參與纖維化形成。同時通過信號通路,形成正向反饋,加速纖維化進(jìn)程。

血清標(biāo)記物,始于肝纖維化產(chǎn)物,終將折戟

診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝活檢[3]。但是,肝活檢是有創(chuàng)性檢查,不易被患者普遍接受,患者依從性及長期可重復(fù)性有限[4]。血清肝纖維化標(biāo)志物是利用血清中可測定的指標(biāo)預(yù)測肝纖維化分期及可能的相關(guān)預(yù)后信息,客觀反映即時的肝功能狀態(tài),因其具有臨床操作簡便、快捷、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點,一直是肝纖維化無創(chuàng)診斷研究的熱點。目前,臨床應(yīng)用最為廣泛的是檢測肝纖維化4 項標(biāo)志物(PC Ⅲ、IV-C、LN、HA)水平以評判肝纖維化程度,此外,國內(nèi)外學(xué)者建立了多種血清學(xué)指標(biāo)組合的肝纖維化診斷模型[5],如Fibroindex、APRI 和FIB-4 指數(shù)等,但是這些方法都存在一定的缺陷,如特異性與敏感性不高等,因而難以取代肝臟穿刺活組織檢查而推廣應(yīng)用[6]。

        因此,找到準(zhǔn)確用于纖維化分期的血清標(biāo)志物很有必要。

血清殼多糖酶3樣蛋白1檢測,打破肝纖維化分期血清標(biāo)志物的僵局

        CHI3L1是一種能夠區(qū)分HBV相關(guān)的早期肝纖維化和晚期肝纖維化的標(biāo)志物。CHI3L1作為一個高表達(dá)且其表達(dá)富集在肝臟的標(biāo)志物,已經(jīng)被多個數(shù)據(jù)庫和方法學(xué)驗證,作為肝臟疾病的良好標(biāo)志物提供了依據(jù)[7]。

        Yan[8]等研究結(jié)果顯示,無論是轉(zhuǎn)氨酶正常,還是少量升高的亞太地區(qū)慢性乙型肝炎(CHB)患者,不同肝纖維化分期之間的血清CHl3LI表達(dá)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步研究分析,發(fā)現(xiàn)CHl3L1不僅可以區(qū)分轉(zhuǎn)氨酶正常組CHB人群的F0~F2和F≥3F受試者工作特征曲線曲線下面積(AUC)為0.80],F(xiàn)0~F3和F≥4(AUC為0.81)肝纖維化,且對轉(zhuǎn)氨酶少量增高人群,其區(qū)分效果基本不變[F0~F2和F≥3(AUC為0.82),F(xiàn)0~F3和F≥4(AUC為0.79)]。研究還與常見的分期模型進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)CHl3L1的區(qū)分F0~F2和F≥3,或者F0~F3和F≥4能力(根據(jù)AUC判斷),無論是針對轉(zhuǎn)氨酶正常的還是少量增高的人群,都比天冬氨酶轉(zhuǎn)氨酶一血小板指數(shù)(APRI)、FIB4、Forn指數(shù)和Hui模型強(qiáng)。


慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)http://www.wxshajiang.com/uploadfiles/2019/11/201911221659415941.pdf


參考文獻(xiàn):

[1] Parsons CJ, Bradford BU, Pan QC, et al.Antifibrotic effects of a tissue inhibitor of metalloproteinase-1 antibody on established liver fibrosis in rats. Hepatology, 2004, 40(5):1106-1115.

[2] Sato M, Suzuki S, Senoo H. Hepatic stellate cells: unique characteristics in cell biology and phenotype. Cell Struct Funct, 2003, 28(2): 105-112.

[3] Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S.EASL clinical practice guidelines on the management of chronic hepatitis B: the need for liver biopsy, J Hepatol, 2009, 51(1): 226-227. DOI: 10.1016/j. jhep. 2009. 02. 017.

[4] Millonig G, Remann FM, Friedrich S, et al. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness(Fibroscan) irrespective of fibrosis. Hepatology, 2008, 48(5): 1718-1723. DOI: 10.1002/HEP. 22577.

[5] TOROK NJ, Dranoff JA, Schuppan D, et al. Strategies and endpoints of antifibrotic drug trials: Summary and recommendations from the AASLD Emerging Trends Conference, Chicago, June 2014. Hepatology, 2015, 62(2): 627-634. DOI: 10.1002/hep. 27720.

[6] 盧利霞, 楊碧偉, 王麗春. 肝纖維化無創(chuàng)性診斷的研究進(jìn)展[J].華西醫(yī)學(xué), 2013, 28(1): 148-151.

[7] Johansen JS. Studies on serum YKL-40 as a biomarker in diseases with inflammation,tissue remodelling,fibroses and cancer [J].Dan Med Bull,2006,53(2):172-209.

[8] Yan L, Deng Y, Wang G, et a1. Serum YKL-40 as a biomarker for predicting significant fibrosis and advanced fibrosis in chronic hepatitis B patient with normal or mildly elevated ALT[C].APASL 2017, Shanghai, 2017:PPl537.



血清殼多糖酶3樣蛋白1檢測,打破肝纖維化分期血清標(biāo)志物的僵局


血清標(biāo)記物,始于肝纖維化產(chǎn)物,終將折戟

血清標(biāo)記物,始于肝纖維化產(chǎn)物,終將折戟

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